Nutzenbewertungen, sowohl auf EU-Ebene als auch Vollbewertungen in Deutschland, dienen dem Zweck, die Wirksamkeit und Sicherheit der einer Gesundheitstechnologie mit anderen Gesundheitstechnologien oder bestehenden medizinischen Verfahren zu vergleichen. Daher werden randomisiert-kontrollierte Studien (RCTs) als Goldstandard erachtet. Insbesondere bei Arzneimitteln zur Behandlung seltenen Erkrankungen (Orphan Drugs, ODs) und Arzneimitteln für neuartige Therapien (advanced therapy medicinal products, ATMPs) ist eine Durchführung von RCTs aber oftmals schwierig und es werden nicht-randomisierte Studien (NRS) oder einarmige Studien für die Zulassung herangezogen. Sind Studien nicht-randomisiert, kann es zwischen den Behandlungsarmen zu einer ungleichen Verteilung von Störfaktoren (Confoundern) kommen, die das Behandlungsergebnis beeinflussen können. Gleiches gilt ebenfalls einem nicht-adjustierten indirekten Vergleich von mehreren einarmigen Studien oder von Studien mit externen historischen Kontrollkohorten.
Um einen Vergleich dennoch zu ermöglichen, wurden von EUnetHTA21 die Methodenpapiere D4.3.1 und D4.3.2 zu direkten und indirekten Vergleichen zur Verfügung gestellt, die die dazu benötigten statistischen Methoden beschreiben. Zudem zeigt das Beispiel der Neubewertung von Cerliponase alfa 2022 aus dem deutschen AMNOG-Verfahren, dass nicht-adjustierte indirekte Vergleiche mit einer externen historischen Kontrollkohorte zur Ableitung eines quantifizierbaren Zusatznutzens herangezogen werden können, wenn sie bestimmte Qualitätskriterien erfüllen (Abbildung 1).
Abbildung 1: Minimale Anforderungen an einen nicht-adjustierten indirekten Vergleich mit einer externen Kontrollkohorte.
Zur Identifikation potenzieller externer Kontrollkohorten muss eine systematische Literaturrecherche durchgeführt werden. Es sind hochwertige patientenindividuelle Daten aus genau definierten, repräsentativen Populationen vorzuziehen. Falls keine zuvor veröffentlichte Kohorte für den natürlichen Verlauf verfügbar ist, kann die Einrichtung eines Patientenregisters vor oder parallel zur klinischen Studie der zu bewertenden Gesundheitstechnologie eine Option sein.
Die Sicherstellung der strukturellen Gleichheit hinsichtlich möglicher Störfaktoren innerhalb der analysierten Kohorten ist eine große Herausforderung bei nicht-adjustierten indirekten Vergleichen. Sowohl bekannte als auch unbekannte Störfaktoren können das Ergebnis beeinflussen und müssen berücksichtigt werden. Daher müssen alle bekannten Störfaktoren zuerst mithilfe einer systematischen Literaturrecherche identifiziert und anschließend im Rahmen von vorab festgelegten statistischen Analysen bereinigt werden. Dazu stehen verschiedene statistische Methoden zur Verfügung. Da alle bekannten Störfaktoren in den statistischen Analysen berücksichtigt werden müssen, sollten sie im Studiendesign und bei der Auswahl der externen Kontrollkohorte berücksichtigt werden. Eine frühzeitige Planung ist daher notwendig.
Neben den bereits bekannten Störfaktoren besteht die Möglichkeit des Einflusses potenziell unbekannter Störfaktoren. Daher müssen die beobachteten Behandlungseffekte sich in einer Größenordnung bewegen, die nicht allein durch den Einfluss dieser potenziellen Störfaktoren erklärt werden kann (siehe Kapitel 3.2.2 der Allgemeinen Methoden des IQWiG zum „dramatischen Effekt“).
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